Съществен аспект от дейността на ДАНС е разкриването, наблюдението, противодействието и предотвратяването на подготвяни или извършвани престъпления, осъществявани от местни или транснационални престъпни структури, които биха застрашили националната сигурност на България. Сферите на организираната престъпност, предмет на противодействие от страна на Агенцията, обхващат широк спектър от деяния - трафик и производство на наркотични вещества; преработка и търговия с оръжия, боеприпаси, общоопасни средства и стратегически суровини; трафик на хора; посегателства срещу митническия режим, паричната, данъчната и осигурителни системи на страната; фалшификации на документи, валута и електронни платежни инструменти; незаконно съхранение и износ на културно-исторически ценности; компютърни престъпления и други деяния с висока степен на обществена опасност.
Сред основните приоритети в работата на ДАНС, освен противодействие на самите незаконни деяния, е предотвратяване на възможността за легализиране на финансови средства със съмнителен произход, както и пресичане на корупционни практики, благоприятстващи организираната престъпна дейност.
Сред приоритетите на ДАНС остава противодействието на нарушенията на данъчно-осигурителното и митническото законодателство, които носят на организираната престъпност високи доходи, като ощетяват в значителна степен както държавния бюджет, така и бюджета на ЕС.
ДАНС изпълнява законовите си ангажименти при координация и взаимодействие с органите на прокуратурата, съда и МВР, Агенция "Митници", НАП, НОИ, други министерства и ведомства, както и с обществени организации.
Агенцията поддържа активно международно сътрудничество както на двустранно ниво (със съответните структури на държави в и извън ЕС), така и в рамките на членството или ангажиментите на Агенцията в редица международни и регионални организации и форуми на специалните служби и правоохранителните органи (Европол, Интерпол, Евроджъст, Фронтекс, Центъра за правоприлагане в Югоизточна Европа и други).